几十年来，癌症治疗主要依赖手术、化疗和放疗。虽然这些方法仍然至关重要，但靶向疗法，以及最近兴起的免疫疗法，已成为变革性的治疗手段。免疫疗法利用人体自身的免疫系统对抗癌症，其中 CAR T 细胞疗法作为一项突破性的创新脱颖而出。
自 2017 年以来，FDA 已批准了六种 CAR T 细胞疗法，全部用于治疗血液癌症，如淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。CAR T 细胞疗法常被描述为“活的药物”，它对患者自身的 T 细胞进行基因工程改造，使其能够靶向并摧毁癌细胞。虽然 CAR T 细胞疗法并非万能疗法，且面临高成本和副作用等挑战，但它代表了癌症治疗领域的重大进步，为晚期和复发性癌症患者带来了希望。
理解 CAR T 细胞疗法：一种个性化方法
CAR T 细胞疗法是一种高度个性化的癌症治疗方法。它首先从患者血液中采集 T 细胞，T 细胞是一种对免疫反应至关重要的白细胞。然后，这些 T 细胞被送到专门的实验室进行基因改造。这种改造包括引入一个编码嵌合抗原受体（CAR）的基因。
CAR 是合成受体，经过工程改造后可以识别特定的抗原，即癌细胞表面发现的蛋白质。目前获批的 CAR T 细胞疗法靶向 CD19 或 BCMA 抗原，这些抗原常见于 B 细胞淋巴瘤和白血病以及多发性骨髓瘤细胞。这种经过工程改造的 CAR 本质上为 T 细胞配备了 GPS 系统，使其能够精确定位并攻击癌细胞。
一旦完成工程改造，这些 CAR T 细胞会在实验室中大量扩增，产生数百万个抗癌细胞。这个扩增阶段可能需要几周时间。最后，这些强效的 CAR T 细胞会被输回患者的血液中。输注后，它们会在全身循环，寻找并摧毁表达靶抗原的癌细胞。CAR T 细胞的独特之处在于它们能够在体内持续存在和繁殖，从而持续监测癌症复发，发挥“活的药物”的作用。
CAR T 细胞疗法：血液癌症治疗的突破
CAR T 细胞疗法最初的成功在治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）方面最为显著，ALL 是最常见的儿童癌症。虽然化疗可以有效治愈大多数患有 ALL 的儿童，但对于初次治疗后癌症复发的儿童，治疗效果不佳。CAR T 细胞疗法为他们带来了新的希望。
临床试验显示了显著的效果，促成了 FDA 在 2017 年批准 tisagenlecleucel（Kymriah），这是首个 CAR T 细胞疗法。对接受 CAR T 细胞治疗的复发性 ALL 儿童的长期随访研究表明，即使在干细胞移植后，仍有很大一部分儿童实现了长期缓解和生存。这一成功改变了复发性儿童 ALL 的治疗格局，确立了 CAR T 细胞疗法作为标准治疗的地位。
CAR T 细胞疗法在成人和儿童的侵袭性淋巴瘤治疗中也显示出巨大的潜力。先前被认为几乎无法治愈的复发性或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者，通过 CAR T 细胞疗法获得了显著的反应和缓解。这一成功扩大了 CAR T 细胞的应用范围，使其成为多种类型淋巴瘤的关键治疗选择。
管理 CAR T 细胞疗法的副作用
虽然 CAR T 细胞疗法非常有效，但也并非没有副作用。细胞因子释放综合征（CRS）是一种常见且可能严重的副作用。当激活的 CAR T 细胞释放大量细胞因子时，就会发生 CRS，导致发烧、低血压和呼吸困难等症状。神经毒性，即免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），是另一个令人担忧的问题，表现为意识模糊、癫痫发作和言语障碍。
幸运的是，在管理这些副作用方面已经取得了重大进展。托珠单抗是一种阻断炎症细胞因子 IL-6 的药物，可有效缓解 CRS。类固醇，特别是地塞米松，用于治疗 ICANS。研究人员正在不断努力改进 CAR T 细胞疗法方案，并开发策略来预防或有效管理这些毒性，从而提高患者的安全性和治疗效果。
拓展 CAR T 细胞疗法的视野：实体瘤及其他
目前 FDA 批准的 CAR T 细胞疗法仅限于血液癌症。将其成功经验扩展到实体瘤，如乳腺癌、脑癌和肾癌，是当前研究的主要重点。实体瘤带来了独特的挑战。在实体瘤细胞上识别特异性和可及的靶抗原，同时不损害健康组织，已被证明是困难的。肿瘤微环境及其物理屏障和免疫抑制因子，也会阻碍 CAR T 细胞的浸润和功能。肿瘤异质性，即实体瘤内部和肿瘤之间的变异性，增加了另一层复杂性。
研究人员正在探索创新策略来克服这些障碍。“装甲”CAR T 细胞，经过工程改造后可以分泌细胞因子，以对抗免疫抑制性肿瘤环境，正在研发中。联合疗法，将 CAR T 细胞与其他免疫疗法或靶向药物结合使用，也在研究之中。靶向新型抗原和开发能够渗透并在实体瘤内发挥作用的 CAR T 细胞是活跃研究的关键领域。
正在进行的临床试验探索了 CAR T 细胞疗法在各种实体瘤中的应用，包括儿童和青少年的脑肿瘤。一些试验的早期结果，例如靶向实体瘤中 B7-H3 和 GD2 抗原的试验，提供了令人鼓舞的迹象。CAR T 细胞递送方式的改进，例如对于某些脑肿瘤直接输注到大脑中，也在探索中，以提高疗效。
CAR T 细胞疗法的未来：现货型及其他
当前的 CAR T 细胞疗法是自体型的，意味着它们来源于患者自身的细胞，每位患者都需要漫长且昂贵的生产过程。开发“现货型”或同种异体 CAR T 细胞疗法是一个主要目标。这些疗法将利用来自健康捐献者的 T 细胞，使治疗更容易获得，并可能降低成本和生产时间。
基因编辑技术，如 CRISPR，正被用于创建可以克服潜在排斥问题的同种异体 CAR T 细胞。CAR NK 细胞疗法，使用自然杀伤细胞代替 T 细胞，是现货型方法的另一个有希望的途径。此外，纳米技术和基于 mRNA 的方法等创新方法正在探索中，以实现体内 CAR T 细胞生成，即在患者体内直接生成 CAR T 细胞。
CAR T 细胞疗法也在超越其目前作为最后手段治疗的角色。临床试验正在研究 CAR T 细胞作为非霍奇金淋巴瘤的二线治疗，在某些情况下，与标准化疗相比，显示出更优越的疗效。人们对更早地在治疗过程中使用 CAR T 细胞，甚至作为高危患者的一线疗法，也越来越感兴趣，这可能最大限度地减少广泛化疗的需要，并改善长期疗效。
结论：CAR T 细胞——癌症免疫疗法的新纪元
CAR T 细胞疗法彻底改变了某些血液癌症的治疗，并在更广泛的癌症治疗应用中具有巨大的潜力。正在进行的研究侧重于将其应用范围扩展到实体瘤，提高安全性和疗效，并开发更易于获得且更经济实惠的下一代 CAR T 细胞疗法。随着研究的进展，CAR T 细胞疗法有望在抗击癌症的斗争中发挥越来越重要的作用，为全球患者带来新的希望和改善的疗效。
